EuroWire , WASHINGTON : Des scientifiques du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont réussi à synthétiser la verticilline A, un composé fongique complexe identifié il y a plus de 50 ans et reconnu depuis longtemps pour ses propriétés anticancéreuses. Cette avancée constitue la première synthèse en laboratoire de ce composé et résout un problème de longue date en chimie organique qui avait limité l’étude scientifique de cette molécule depuis sa découverte.
La verticilline A a été initialement isolée de champignons au début des années 1960 et a suscité un vif intérêt en raison de son activité biologique, notamment sa capacité à inhiber la croissance des cellules cancéreuses. Malgré ces premiers espoirs, les chercheurs n'ont pas réussi à reproduire la molécule par synthèse en raison de sa structure moléculaire très complexe. Bien que sa structure ne diffère que légèrement de celle de composés fongiques apparentés, ces différences subtiles ont constitué des obstacles majeurs à l'assemblage de la molécule selon l'agencement tridimensionnel précis requis pour sa fonction biologique.
Les travaux récemment publiés démontrent comment ces difficultés ont été surmontées grâce aux progrès de la chimie de synthèse. Mohammad Movassaghi, professeur de chimie au MIT et co-auteur principal de l'étude, a déclaré que ces recherches ont permis de mieux comprendre comment de petites variations structurales peuvent considérablement accroître la complexité des synthèses. Les chercheurs ont mis au point des méthodes permettant de contrôler l'ordre de formation des liaisons chimiques, rendant ainsi possible la synthèse du composé après des décennies d'échecs de la part de la communauté scientifique.
Des tests en laboratoire sur un dérivé de la verticilline A ont révélé une activité sur des cellules cancéreuses humaines, notamment contre le gliome diffus de la ligne médiane, un cancer du cerveau pédiatrique rare et agressif. Le gliome diffus de la ligne médiane se caractérise par des options thérapeutiques limitées et un pronostic défavorable, ce qui explique l'importance des recherches en cours. Ces résultats, obtenus à partir de cultures de cellules cancéreuses humaines, sont des résultats expérimentaux préliminaires et non des données cliniques.
L’étude a été codirigée par Movassaghi et Jun Qi, professeur agrégé de médecine affilié au Dana-Farber Cancer Institute , au Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center et à la Harvard Medical School . Leurs résultats ont été publiés dans le Journal of the American Chemical Society , l’une des principales revues scientifiques à comité de lecture dans le domaine de la chimie.
Un défi vieux de plusieurs décennies dans la synthèse de composés fongiques résolu
Au niveau moléculaire, la verticilline A est constituée de deux moitiés identiques qui doivent fusionner pour former un dimère présentant une configuration spatiale précise. L'obtention de cet alignement précis constituait le principal défi qui a empêché sa synthèse pendant des décennies. Selon les chercheurs, même de légères variations d'orientation lors de l'assemblage peuvent perturber les propriétés biologiques du composé, rendant indispensable un contrôle rigoureux de sa structure tridimensionnelle.
Pour remédier à ce problème, l'équipe a conçu un procédé de synthèse en 16 étapes qui contrôlait précisément le moment et la manière dont chaque liaison chimique se formait. Les chercheurs ont modifié la séquence traditionnelle des réactions de formation de liaisons et protégé temporairement les régions moléculaires fragiles afin d'éviter leur rupture lors des étapes critiques. Certains groupes fonctionnels ont été délibérément masqués jusqu'à ce que les deux moitiés de la molécule soient assemblées avec succès, garantissant ainsi que le composé final adopte la structure tridimensionnelle requise.
Le moment choisi pour les réactions chimiques s'est avéré crucial.
Movassaghi a déclaré que ces travaux soulignaient l'importance du facteur temps dans la synthèse chimique. En modifiant l'ordre des étapes clés, les chercheurs ont pu orienter la molécule vers sa configuration optimale, un résultat inédit. Cette approche permet également la création de variants apparentés de la verticilline A, qui peuvent servir à étudier l'influence de petites modifications chimiques sur l'activité biologique.
Grâce à la mise au point d'une synthèse en laboratoire, la verticilline A peut désormais être produite en quantités suffisantes pour des recherches scientifiques plus approfondies. Qi a indiqué que les composés naturels ont toujours joué un rôle important dans la découverte de médicaments et que l'accès à la verticilline A de synthèse permet une étude plus détaillée de ses interactions avec les cellules cancéreuses. Les chercheurs prévoient d'examiner ses propriétés à l'aide d'approches intégrées combinant chimie, biologie chimique, biologie du cancer et recherche axée sur le patient, afin d'approfondir la compréhension de son rôle potentiel en cancérologie.
L’article « Des scientifiques synthétisent un composé fongique insaisissable présentant un potentiel pour la recherche sur le cancer » est paru initialement sur British Messenger .